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计算模型可以预测SARS-CoV-2突刺蛋白的突变热点

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妙手带夫 楼主
发布于 2021-07-22 15:18
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Computer-ba<em></em>sed modeling can predict mutation “hotspots” and antibody escapers in the SARS-CoV-2 spike protein

SARS-CoV-2已经进化到获得突刺蛋白(病毒表面突出并附着在细胞上感染细胞的部分)的突变,这增强了冠状病毒与人类细胞结合或逃避抗体的能力。一项新的研究中心的基因组学和系统生物学在纽约大学和纽约大学阿布扎比使用计算建模评估突起蛋白突变的生物学意义,揭示版本绑定更严格或抵抗的病毒抗体和提供一个有前途的公共卫生监测工具。

这项发表在《分子生物学杂志》(Journal of Molecular Biology)上的研究还表明,刺突蛋白的这些突变是这种病毒在世界部分地区迅速传播的关键原因。

最近几个月出现了传染性更强的新冠病毒变种,导致印度和巴西等国的病例激增。作为一项公共卫生措施,需要快速监测方法来确定变异的生物学效应,并帮助预测新出现的传染性病毒毒株。但监测新变种并非易事;例如,基因组测序显示,仅SARS-CoV-2突增蛋白就有大约5000种可能的变体。

“筛选这么多变异对传统实验方法构成了巨大挑战,”纽约大学基因组学和系统生物学中心(Center for Genomics and Systems Biology)高级研究科学家、该研究的第一作者甘欣(Hin Hark Gan)说。“基于计算机的模型的一个优点是,可以在几天内很容易地评估100个突变。”

Gan和他的同事转向了一种计算方法,该方法模拟了SARS-CoV-2突增蛋白如何识别ACE2受体——一种存在于多种细胞表面的蛋白质——从而进入宿主细胞。对冠状病毒的研究表明,棘突- ace2识别是感染的基础。

研究人员专注于筛选刺突蛋白和ACE2受体交汇处的突变。他们评估了穗突和ACE2蛋白中的1003种突变组合,包括那些导致迅速传播的穗突变异的组合,这些变异起源于巴西、南非、英国和印度。

他们对变异的系统评估发现,与ACE2受体紧密结合的尖突突变出现在结合界面的两个簇或突变“热点”中。这些热点位于结构灵活的区域,这表明增加结合的突变有效地重新编程刺突构象,以增强其对ACE2受体的识别。

研究人员还观察了关键刺突界面区域的单、双和三重突变,这些区域构成了最近出现的一些传染性变异。他们的建模分析表明,在巴西、南非、美国和英国发现的突增变异S477N、N501Y和S477N + E484K和E484K + N501Y——快速传播的双突变体——与武汉出现的原冠状病毒相比,与ACE2受体的结合增加了。

Gan和同事观察到,在一些最近快速传播的变异中发现的E484K和E484Q突变不仅被预测与ACE2结合更强,而且也被证明具有抗体抗性。中和抗体是针对病毒感染产生的,并针对刺突蛋白的不同部位来防止病毒入侵宿主细胞。这促使研究人员关注另一个有助于病毒传播的因素:单个刺突突变的抗体抗性。

特别是,在印度流行的变异在穗突界面区域有两个突变:L452R和E484Q。预计这种变异不会比起源于武汉的病毒更紧密地与ACE2受体结合,可能是因为个体突变具有相反的作用(L452R突变更不容易结合,而E484Q突变更容易结合)。然而,引人注目的是,这两种突变都是强大的抗体逃避者,这是近期其他变异中没有发现的情况。

“随着越来越多的抗体靶点由于病毒突变而对抗体产生抗药性,现有抗体和疫苗的效力可能会减弱,”甘补充说。“这种情况很可能是该变种在印度迅速传播的原因。”

这项研究不仅为冠状病毒的快速传播提供了解释——这两种突变都增强了与人类细胞的结合,并有助于躲避抗体——而且还指出了正在进行的抗击SARS-CoV-2的公共卫生斗争中一个很有前途的预测工具。

“我们的计算建模方法可以作为实时监测工具,筛选新出现的传染性COVID-19变种。它可以对新出现的疫情作出更及时的反应,并可用于指导新疫苗的开发,”纽约大学生物学教授、阿布扎比纽约大学生物信息学系主任、该研究的资深作者克里斯汀·c·冈萨勒斯(Kristin C. Gunsalus)说。


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