2022-04-16 13:04

这项研究可以使普遍的含胺药物的装配线合成成为可能

chemical reaction

伊利诺伊大学香槟分校的一个研究小组发现了一种制造特殊分子的方法,这可能为治疗目前无法治愈的疾病的新药打开大门。

打开家用药柜,你可能会发现氨的有机衍生物,叫做胺。它们是当今药物中最普遍的结构之一。超过40%的药物和候选药物含有胺,其中60%的胺是叔胺,叔胺的名字来源于与氮相连的3个碳原子。

叔胺存在于一些影响最大的人类药物中,包括抗生素、乳腺癌和白血病药物、阿片类止痛药、抗组胺药、血液稀释剂、艾滋病毒治疗药物、抗偏头痛药物等。它们增加药物的溶解度,并能触发其关键的生物功能。

尽管这一类特殊的分子在今天的药物中普遍存在,叔胺的许多功能潜力可能仍未开发。

这是因为传统的制造过程需要特定的、受控的条件,这从本质上限制了新叔胺的发现,而叔胺有可能治疗大量目前无法治疗的疾病。

现在,由狼人化学教授M. Christina White和研究生Siraj Ali, Brenna Budaitis,和Devon Fontaine领导的伊利诺斯州研究小组发现了一种新的化学反应,碳-氢胺化交叉偶联反应,这种反应可以产生一种更快的,这是一种更简单的合成叔胺的方法,没有传统方法固有的局限性。研究人员认为,这也可以用来发现与氮的新反应。

这个化学家工具箱里的新反应将传统的叔胺生成过程——传统的化学反应需要针对每个分子的高度特殊化的条件——转变为一个可以在空气和潮湿的一般条件下进行的过程,并具有自动化的潜力。

正如研究人员在他们最近发表在《科学》杂志上的论文中所描述的那样,这种新方法使用了一种由他们的基团(Ma-WhiteSOX/钯)发现的金属催化剂和两个构建块——丰富的碳氢化合物(含相邻C-H键的烯烃)和仲胺——来生成各种叔胺。

怀特解释说,化学家有可能将许多不同的仲胺与许多不同的烯烃结合起来,这两种烯烃都可以买到,也很容易制造。

“这些都是稳定的起始材料。你可以把它们放在单独的容器里,混合搭配,然后使用我们的催化剂制造许多叔胺的不同组合。”怀特说。“这种反应的灵活性使得叔胺类药物的发现过程更容易。”

传统反应和这种合成叔胺的新反应之间的区别,就像从菜单上挑选一份特色三明治和用不同的材料制作自己的三明治之间的区别——在选择方面,你有更多的灵活性。

这种制造叔胺的高度灵活的系统也非常实用。

“原则上,你可以在炉子上运行,”怀特解释说。“你不需要采取很多预防措施,你可以让它暴露在空气中,你不需要排除水分。你只需要你的起始材料,钯/SOX催化剂和一点热。它应该就像我们在实验室做的那样工作。”

怀特解释说,当一家制药公司想要生产叔胺时,他们通常必须使用专门的程序,但这种反应允许你用相同的程序将两种简单的、通常是商业的原料放在一起。

怀特说:“由于反应条件非常简单,而且适用于许多不同的胺和烯烃,因此采用这种反应实现自动化的潜力很大。”

该团队在这一发现中克服的主要挑战是解决了C-H官能化化学中一个长期存在的问题:用碱性的仲胺取代分子碳框架上的氢原子,从而直接生成叔胺。

金属催化剂更喜欢与碱性胺相互作用,而不是与烯烃中的碳氢键相互作用。该小组假设胺盐(易于使用和存储的胺- bf3盐)可以阻止这种与催化剂的相互作用。

就像大坝调节水流一样,团队的钯/SOX催化剂调节盐中胺的缓慢释放,以及将仲胺和烃偶联在一起形成叔胺产物的介质。

为了展示这种新的化学反应的威力,研究人员在他们的研究中制备了81种叔胺,将各种与医学相关的复杂仲胺偶联到许多含有反应功能的复杂烯烃上。这包括在传统的叔胺生产过程中与仲胺反应的功能。

进一步展示了发现新药物的潜力,研究团队还将这种新反应应用于12种现有药物化合物的高效合成,包括抗精神病药物阿立哌唑,抗真菌药物Naftin,以及11种复杂的药物衍生物,包括抗抑郁药,帕罗西汀和百忧解,还有血液稀释剂波利维

除了这个反应在制药行业被用作加速发现新的叔胺类药物的平台外,研究人员还认为他们的催化剂控制的缓释策略可以被其他研究人员用来发现更多与氮的新反应。