2022-06-17 13:45

超级计算机有助于揭示HIV-1病毒的弱点

Supercomputing Helps Reveal Weaknesses in HIV-1 Virus

关于HIV-1病毒如何感染我们的细胞,还有很多有待发现的地方。科学家们知道,它会越过我们免疫系统的防御系统,进入白细胞,传递其基因载荷,并劫持细胞的转录机制,从而制造出病毒RNA的副本和新的HIV-1病毒。但许多细节仍不明朗。

2021年的一项重大实验发现揭开了这一谜团,发现病毒衣壳(一种保护其RNA基因组的蛋白质包膜)一直完整地进入目标细胞的细胞核。最终,衣壳必须在足够长的时间内保持稳定,才能将致命的基因货物带进细胞核。但最终,它必须分解释放出它的遗传物质。科学家们还不知道HIV-1病毒衣壳是如何以及为什么会变得不稳定的。

德克萨斯大学奥斯汀分校(University of Texas at Austin)德克萨斯高级计算中心(Texas Advanced Computing Center)的Frontera超级计算机进一步加深了科学家对HIV-1病毒如何感染的理解,并帮助生成了其衣壳的第一个真实模拟,包括其蛋白质、水、遗传物质和最近发现的稳定并帮助形成衣壳的关键辅助因子IP6。

芝加哥大学黑格·p·帕帕赞恩杰出服务教授格雷戈里·沃斯(Gregory Voth)说:“通过这些非常大的模拟和分析,我们揭示了HIV-1病毒衣壳盔甲的弱点。”沃斯是2022年3月发表在《美国国家科学院院刊》上的HIV-1衣壳研究的主要作者。

沃斯和他的同事们从马克斯·普朗克生物化学研究所细胞和病毒结构系的作者约翰·布里格斯的实验室获得的实际病毒的冷冻电子断层扫描数据开始研究。利用实验数据,他们开发了HIV-1衣壳的全原子分子动力学模拟,该模拟接近惊人的1亿个原子。

Supercomputing Helps Reveal Weaknesses in HIV-1 Virus摇来摇去的 TACC的ntera超级计算机是nsf资助的戴尔-英特尔系统,在Top500(2022年6月)中排名美国最快的大学计算机。信贷:TACC

研究中的图像显示了衣壳上的条纹,这表明了应力-应变。他们精确地定位了蛋白质晶格被压缩或膨胀的位置,并告诉科学家应力-应变不是完美分布的。

沃斯说:“这是非常关键的,因为我们能够将晶格拉伸的模式与衣壳实际破裂的模式联系起来。”当HIV-1病毒开始逆转录并开始产生DNA时,应力-应变条纹应该容易受到其衣壳内产生的压力的影响。

作者总结说,应力-应变模式与衣壳如何通过额外的冷冻电子断层扫描实验分离有很好的相关性,该实验由研究合作者之一,弗吉尼亚大学分子生理学和生物物理系的欧文·波尼洛斯(Owen Pornillos)完成。

沃斯说:“这是迄今为止对艾滋病病毒衣壳最逼真的模拟研究。”“我们还可以看到,与更简单的晶体结构或体外重建中看到的相比,包裹在这种病毒衣壳中的蛋白质有一些不同的构象。”

沃斯提到了2017年特拉华大学的Juan R. Perilla和已故的伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的Klaus Schulten及其同事在《自然》杂志上发表的研究。这些作者在蓝水超级计算机上开发了第一个HIV-1衣壳模型。然而,尽管它在当时是开创性的,但它缺乏内部遗传物质,即IP6辅助因子,并且不是根据实际病毒衣壳的冷冻电子断层扫描数据构建的。

Supercomputing helps reveal weaknesses in HIV-1 virus成熟的HIV-1衣壳在大小和形状上有明显的变化。(A)来自完整病毒粒子低温et图像的HIV-1衣壳富勒烯几何形状。衣壳的原子模型 (B)衣壳内部含有液态水,(C)有一条带 核蛋白(RNP)复合物模型,(D) IP6分子与衣壳孔结合,或(E) RNP和IP6两者结合。CA NTD和CTD为绿色和棕色,其中 基因组RNA、核衣壳蛋白和IP6分子分别是紫色、蓝绿色和橙色。五聚物的缺陷用红色表示。图片来源:Yu等。DOI: 10.1073 / pnas.2117781119

新模型建立在所有这些缺失的元素中。沃斯说:“我们的工作在现实建模方面迈出了一大步,我认为这会让我们对这种衣壳有更深入的了解。”

吉利德制药公司在生产用于治疗HIV-1的lenacapavir时采用了一种方法,即利用对HIV-1病毒衣壳的了解使其更脆弱,从而在释放遗传物质之前干扰其关键的分解阶段。

“这就是我们现在正在做的,”沃斯说,“就是研究,考虑到这种病毒衣壳的异质性,我们能否理解药物与它的相互作用,以及我们能否设计新的药物?”

更重要的是,药物设计者对“组合拳”制药的潜力很感兴趣,即一个药物分子与衣壳蛋白晶格结合,从而帮助另一个药物分子结合。

沃斯说:“超级计算机与我们开发的方法相结合,帮助揭示了目前在实验上极其难以探测的HIV-1病毒的基本成分。我认为除了在弗朗特拉之外,我们不可能在其他任何地方轻松地进行这些模拟。这对我们来说是非常宝贵的资源。”

该研究的作者是芝加哥大学的伊丽莎白·李、阿尔文·余和格雷戈里·沃斯;马克斯·普朗克生物化学研究所的约翰·布里格斯;以及弗吉尼亚大学的芭比·甘瑟·波尼洛斯和欧文·波尼洛斯。