2022-06-24 15:37

抗菌天然产品,对MRSA和引起疟疾的寄生虫都有效

Antimicrobial natural product active against both MRSA and malaria causing parasite

开发新的活性物质对抗致病菌、寄生虫、真菌和病毒正变得越来越重要,因为现有的抗感染药物由于耐药性的发展而变得越来越无效。在萨尔亥姆霍兹药物研究所(HIPS),由罗尔夫教授领导的团队Müller优化了一种抗菌天然产品,该产品对医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌病原体和引起疟疾的寄生虫的感染都是有效的,用于临床前研究和未来潜在的人类应用。研究人员在《Angewandte Chemie International Edition》杂志上发表了他们的研究结果。

世界各地报道的耐抗生素细菌病原体病例越来越多。为了确保未来仍能获得有效的抗生素,迫切需要发现具有新颖结构和作用机制的抗菌化合物,用于开发抗传染病的新药。这种新型药物支架最重要的来源之一是来自微生物的天然产物。这些通常是高度有效的物质是由细菌或真菌产生的,以在其自然环境(如土壤)中获得比竞争微生物的优势。然而,在这些分子可用于对抗人体致病菌之前,必须在通常漫长的过程中对其应用进行优化,以确保足够的疗效并尽可能排除副作用。这是Rolf Müller在HIPS的团队为氯甲苯的天然产品类别设定的任务。HIPS是亥姆霍兹感染研究中心(HZI)与萨尔大学合作的一个站点。

2007年首次从土壤细菌纤维素Sorangium celllosum中发现氯代菌。除了对疟疾病原体恶性疟原虫非常有效外,氯霉素对革兰氏阳性细菌,如医院获得性病原体金黄色葡萄球菌(又称MRSA)也有很好的活性。尽管氯腈有很好的抗菌活性,但直到最近它们才被认为不太可能用于临床,因为已知的衍生物不是很稳定,而且溶解性很差。因此,由Rolf Müller领导的研究团队为自己设定了一项任务,即专门改善天然物质类别的这些性质,以便使有效的氯tonils可用于早期临床前开发。

虽然氯甲苯可以用化学合成法生产,但这种方法生产天然产物非常耗时、成本高,而且收率低。Rolf Müller的团队发现,这种天然物质可以由其天然生产者S.纤维素通过发酵大规模生产。科学家们用这种方法分离出的分子作为生产自然界中不存在的新衍生物的起点。在所谓的半合成过程中,分子中负责性能优化的部分,如溶解度和稳定性,被专门修改。该研究的第一作者沃尔特·霍弗博士说:“天然产物是非常复杂的分子,即使是很小的修改也会产生很大的影响。在通过半合成进行优化时,难点在于如何对物质进行修饰,以消除其负面性质,但仍然保持高效率。”

在成功合成了25种氯甲苯衍生物并进行了广泛的体外研究后,科学家们能够识别出一种具有非常好的溶解性的分子,这种分子除了对恶性疟原虫具有良好的活性外,还对许多多重耐药细菌具有高度的活性。为了证明新开发的分子在活的生物体中也稳定和活跃,候选药物在感染金黄色葡萄球菌的小鼠模型中进行了测试。在这里,与最初的衍生物相比,改进的氯tonil衍生物实际上减少了感染动物的细菌负荷多达一万倍。HIPS微生物天然产品部门的生物学主管Jennifer Herrmann说:“小鼠模型的良好疗效让我们有信心,新的分子也可以适用于人类。然而,为了将这里发生的意外副作用的风险降到最低,需要事先调查进一步的参数。”

新开发的衍生物的另一个优点是,在研究新活性成分耐药性发展的初始实验中,HIPS研究人员无法观察到耐药性的形成。这给了整个团队希望,在临床环境中出现耐药病原体之前,活性成分可以使用更长的时间。“耐药性的发展通常不是如果发生的问题,而是何时发生的问题。如果我们能够确保这个过程发生得更慢,它将给我们在对抗传染病的斗争中提供宝贵的时间,并可能帮助我们拯救生命,”HIPS的执行主任兼微生物天然产品部主任Rolf Müller说。

后续研究将集中于探索这类独特的天然产物的药用潜力,并进一步优化它们用于人类。目前的科学问题特别涉及活性物质可能的输送形式,以及物质如何运输到受感染的组织。总体目标是开发一种抗生素,可用于治疗患者几乎没有任何或甚至没有治疗选择的严重传染病。