2022-06-25 11:25

小分子运输铁在小鼠,人类细胞治疗某些形式的贫血

blood cell

一项新的研究发现,从柏树中提取的一种天然小分子可以在缺乏正常工作蛋白质的活老鼠和人体细胞中运输铁,减轻肝脏中铁的积聚,恢复血红蛋白和红细胞的产生。

这项研究源自伊利诺伊大学香槟分校、密歇根大学安娜堡分校和意大利摩德纳大学的研究人员的合作,研究表明,当运输铁的蛋白质运铁蛋白缺失或缺陷时,小分子hinokitiol可能作为“分子假肢”发挥作用,为运铁蛋白疾病和某些类型的贫血提供了潜在的治疗途径。

“在整个动物模型中,这是一个非常惊人的证明,一个不完美的蛋白质模拟可以重建生理学,就像在分子规模上的假肢一样,”研究的共同领导马丁·d·伯克博士说,他是伊利诺斯州的化学教授,卡尔·伊利诺斯医学院的成员,也是一名医生。“这项研究的意义非常广泛,涉及到其他由蛋白质功能丧失引起的疾病。”

运铁蛋白是一种蛋白质,它形成一个通道,将铁运输到细胞内外。运铁素缺乏可能是由基因突变或炎症或感染引起的。没有这种蛋白质的病人会在肝脏、脾脏和骨髓中积聚过量的铁,尤其是在一种被称为巨噬细胞的细胞中。肝脏中的巨噬细胞吞噬旧的红细胞,并将其中的铁循环到新的红细胞中。伯克说,然而,如果没有运铁素,铁就会在细胞内堆积,无法回收。

该研究的合著者、摩德纳大学的医学教授安托内洛·彼得朗吉洛博士说,把血液从体内移走,就像治疗其他由铁积聚引起的疾病一样,并不是一种有效的治疗方法,因为铁积聚是局部的,血液中的铁含量实际上很低。彼得朗吉洛是第一个将患者的遗传运铁素疾病与另一种更有证据的铁超载(导致铁在血清中积聚)区分开来的人。

2017年,伯克在伊利诺斯州的团队详细介绍了hinokitiol在斑马鱼细胞膜上运送铁的能力,以及纠正斑马鱼贫血的能力,确立了hinokitiol作为治疗应用的潜在候选。在这项发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的新研究中,研究人员研究了桧木醇在缺乏运铁蛋白基因的活老鼠以及运铁蛋白病患者巨噬细胞中的作用。

密歇根大学教授Young-Ah Seo的研究小组研究了铁和锰的遗传疾病,提供了hinokitiol可以改善小鼠贫血的概念证明。

该研究的共同主要作者、营养生物化学教授徐说:“我们发现,用桧木醇处理的小鼠肝脏中的铁积累减少,血红蛋白和红细胞的产生改善。”“这些发现表明,桧木醇可以将肝脏中的铁传递给红细胞,从而改善小鼠的血红蛋白。”

研究人员注意到,虽然服用了hinokitiol的小鼠体内的铁分布仍低于正常水平,但血红蛋白和红细胞水平已提高到正常范围。这项研究的第一作者,伊利诺斯州的研究生Stella Ekaputri说,这表明小分子虽然不是运铁素的完美替代品,但可以有效地解决贫血。

“在健康的生物体中,有一个功能阈值。我们的目标是给予一点推动,以便达到门槛,”埃卡普特里说。“尽管我们的小分子并不完美,但血红蛋白的内稳态可以恢复。只要一点点的提升就足以克服由运铁蛋白缺乏造成的瓶颈。”

研究人员深入研究了桧木醇促进小鼠体内铁转运和血红蛋白产生的机制。他们发现,桧木醇在巨噬细胞内与铁结合,并将铁运送出细胞。研究人员发现,随后,桧木醇将铁传递给另一种蛋白质——转铁蛋白,转铁蛋白将铁重新插入正常的血红蛋白生成周期。

研究人员通过研究人类运铁蛋白病患者的肝脏巨噬细胞,证实了hinokitiol在人类细胞中的作用方式相同。

Pietrangelo说:“利用患者的巨噬细胞,我们能够表明,桧木醇可以非常有效地清除‘游离铁’,以及不同突变患者巨噬细胞中的铁储存。”“结合小鼠实验数据,表明桧木醇在体内也有效,为治疗这种疾病开辟了一条全新的途径。”